13 Gründe, warum das Gehirn für oxidativen Stress anfällig ist

Zusammenfassung

Das menschliche Gehirn verbraucht 20 % des gesamten Sauerstoffhaushalts, um die ATP-intensive neuronale Aktivität zu unterstützen. Wenn nicht ausreichend Sauerstoff für die ATP-Anforderungen zur Verfügung steht, versagt die neuronale Aktivität. Während die Essenzialität von Sauerstoff für die Gehirnfunktion klar ist, ist unklar, warum das Gehirn anfällig ist für oxidativen Stress und wie dieser eine Neurodegeneration verursacht.

Ergebnisse

Eine komplexe, miteinander vernetzte Anzahl an Ursachen macht das Gehirn anfällig für oxidativen Stress. Es nutzt chemisch verschiedenartige, reaktive Spezies, um unterschiedliche Signalfunktionen durchzuführen: Von der Verwendung von Lipidradikalen zur Erzeugung von Ferroptose (wenn die Lipidsignalisierung fehlschlägt) über Stickoxide zur Verfeinerung der synaptischen Plastizität bis zur Erzeugung von Superoxid-Anionen/Wasserstoffperoxid in den Mitochondrien zur Signalisierung eines Sauerstoffmangels.

Die Autoren stellen 13 Ursachen zusammen, weshalb das Gehirn anfällig ist für oxidativen Stress (s. Abb.). Zu den Hauptursachen zählen eine Anreicherung ungesättigter Fette (Lipidperoxidation), die Radikalbildung in den Mitochondrien, Calcium, Glutamat-induzierte Radikalbildung, eine mäßige antioxidative Abwehr, redoxaktive Metallionen (Eisen und Kupfer), die Autooxidation der Neurotransmitter sowie die RNA-Oxidation, wobei die Autoren letzteres als einen bislang unterschätzten Grund für oxidativen Stress bewerten.

  • Mikroglia: NOX2-vermittelte O2-Erzeugung in einem synaptischen Endknopf

  • Glukose: Protein-Inaktivierung durch AGE-Bildung

  • Übergangsmetalle: Mg+-katalysierte ROO und NO-Bildung

  • Geringe antioxidative Abwehr

  • Lipidperoxidation: RO- und ROO-Bildung innerhalb der neuronalen Zellmembran

  • Stoffwechsel: durch MOA-Isoformen katalysierte H2O2-Bildung

  • Mitochondrien: O2-Bildung an CI und CIII

  • Redox-Signalling: H2O2-indzierte Aktivierung von Signalproteinen
  • NO-Synthase/Stickoxid bedingte Stickstoffmonoxid NO-Bildung

  • RNA-Oxdidation

  • Glutamat: Glutamatinduzierte Ca2+-Freisetzung führt zu nNOS vermittelter NO-Entstehung und mitochondrialer O2-/H2O2-Bildung mit konsekutiver ONOO-Bildung und Exzitotoxizität
  • Neurotransmitter Autooxidation: MN+-katalysierte Dopamin-Umwandlung zu einem Semi-Quinon-Radikal

  • Calcium: Mitochondriale O2-/H2O2-Bildung durch Ca2+-Überladung

modifiziert nach Cobley JN, Fiorello ML, Bailey DM 2018

Fazit

Das komplexe Zusammenspiel der einzelnen Ursachen bestimmt die neuronale Anfälligkeit für oxidativen Stress.

13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress
Cobley JN, Fiorello ML, Bailey DM: Redox Biol 2018;15:490-503.

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